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Profilaxia com Ivermectina usada para COVID-19: um estudo observacional prospectivo em toda a cidade de 223.128 indivíduos usando correspondência de pontuação de propensão

Publicado: 15 de janeiro de 2022 (ver histórico)

DOI: 10.7759 / cureus.21272

Cite este artigo como: Kerr L, Cadegiani FA, Baldi F, et al. (15 de janeiro de 2022) Profilaxia com ivermectina usada para COVID-19: um estudo observacional prospectivo em toda a cidade de 223.128 indivíduos usando a correspondência de pontuação de propensão. Cureus 14(1): e21272. doi:10.7759/cureus.21272

Resumo

Antecedentes: A ivermectina demonstrou diferentes mecanismos de ação que potencialmente protegem tanto da infecção da doença por coronavírus 2019 (COVID-19) quanto das comorbidades relacionadas ao COVID-19. Com base nos estudos que sugerem eficácia na profilaxia combinada com o perfil de segurança conhecido da ivermectina, um programa de prevenção em toda a cidade usando ivermectina para COVID-19 foi implementado em Itajaí, uma cidade do sul do Brasil, no estado de Santa Catarina. O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto do uso regular de ivermectina nas taxas subsequentes de infecção e mortalidade por COVID-19.

Materiais e métodos: Analisamos dados de um estudo prospectivo e observacional do programa municipal de prevenção de COVID-19 com ivermectina, realizado entre julho de 2020 e dezembro de 2020 em Itajaí, Brasil. O desenho do estudo, a aprovação do conselho de revisão institucional e a análise dos dados do registro ocorreram após a conclusão do programa. O programa consistia em convidar toda a população de Itajaí para uma consulta médica para se inscrever no programa e compilar informações básicas, pessoais, demográficas e médicas. Na ausência de contraindicações, a ivermectina foi oferecida como tratamento opcional, por dois dias consecutivos a cada 15 dias, na dose de 0,2 mg/kg/dia. Nos casos em que um cidadão participante de Itajaí adoeceu com COVID-19, foi orientado a não usar ivermectina ou qualquer outro medicamento no início do tratamento ambulatorial. Os desfechos clínicos de infecção, hospitalização e óbito foram relatados automaticamente e inseridos no registro em tempo real. A análise do estudo consistiu em comparar usuários de ivermectina com não usuários usando coortes de escore de propensão de pacientes infectados pareados por idade, sexo e comorbidades. As taxas de infecção e mortalidade por COVID-19 foram analisadas com e sem o uso de propensity score matching (PSM).

Resultados: Dos 223.128 cidadãos de Itajaí considerados para o estudo, um total de 159.561 indivíduos foram incluídos na análise: 113.845 (71,3%) usuários regulares de ivermectina e 45.716 (23,3%) não usuários. Destes, 4.311 usuários de ivermectina foram infectados, sendo 4.197 da cidade de Itajaí (taxa de infecção de 3,7%) e 3.034 não usuários (de Itajaí) foram infectados (taxa de infecção de 6,6%), com redução de 44% na COVID -19 taxa de infecção (razão de risco [RR], 0,56; intervalo de confiança de 95% (IC 95%), 0,53-0,58; p < 0,0001). Usando o PSM, duas coortes de 3.034 indivíduos que sofrem de infecção por COVID-19 foram comparadas. O uso regular de ivermectina levou a uma redução de 68% na mortalidade por COVID-19 (25 [0,8%] versus 79 [2,6%] entre não usuários de ivermectina; RR, 0,32; IC 95%, 0,20-0,49; p < 0,0001) . Quando ajustado para variáveis ​​residuais, redução na taxa de mortalidade foi de 70% (RR, 0,30; IC 95%, 0,19-0,46; p <0,0001). Houve redução de 56% na taxa de hospitalização (44 versus 99 internações entre usuários e não usuários de ivermectina, respectivamente; RR, 0,44; IC 95%, 0,31-0,63; p < 0,0001). Após ajuste para variáveis ​​residuais, a redução na taxa de hospitalização foi de 67% (RR, 0,33; IC 95%, 023-0,66; p < 0,0001).

Conclusão: Neste grande estudo de PSM, o uso regular de ivermectina como agente profilático foi associado a uma redução significativa nas taxas de infecção, hospitalização e mortalidade por COVID-19.

Introdução

A ivermectina demonstrou não apenas extensas ações antiparasitárias [1,2] , mas também propriedades antivirais, antibacterianas e antiprotozoárias. A ivermectina tem sido proposta há muito tempo para uso como agente antiviral reaproveitado [3-6] . De fato, os efeitos antivirais da ivermectina foram relatados contra tipos de vírus de RNA e DNA, incluindo HIV-1, febre amarela, encefalite japonesa, encefalite transmitida por carrapatos, Nilo Ocidental, Zika, dengue, chikungunya, encefalite equina venezuelana e pseudoraiva [3,5,7,8] , além de atuar na regulação de proteínas envolvidas nas respostas antivirais [8] .

Ações adicionais da ivermectina descritas incluem atividade de agonismo para o receptor X hepático (LXR) e receptor X farnesóide (FXR), com múltiplos benefícios metabólicos potenciais [9,10] ; regeneração neuronal [11,12] , prevenção de hipóxia muscular [13] e ações em locais específicos, incluindo interferon (INF) [14] , fator nuclear-κB (NF-κB), lipopolissacarídeo (LPS) [15] e Janus quinase/transdutor de sinal e ativador de transcrição (JAK-STAT) e via PAI-1 [16,17] ; geração de quinase 1 ativada por P21 (PAK-1) [18,19] ; redução dos níveis de interleucina-6 (IL-6) [15] ; modulação alostérica do receptor P2X4 [20]; inibição da caixa 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1) [21,22] ; e supressão da hipersecreção de muco, diminuição do recrutamento de células imunes e produção de citocinas no pulmão [23] . A ivermectina também é descrita por induzir uma resposta imune do tipo célula T helper 1 (Th1) contra infecções por protozoários [24] e ação anticoagulante através da ligação à proteína S de alguns vírus [25] .

A hipótese de que a ivermectina poderia ser protetora contra a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) é fundamentada por suas múltiplas vias, efeitos anti-inflamatórios [15,26] e mecanismos multi-antivirais. A patogênese da COVID-19 é amplamente compreendida como uma infecção hemaglutinante mediada por inflamação que interrompe os sistemas pulmonar, vascular e endotelial, levando a uma doença multissistêmica. In vitro e in silico, a ivermectina demonstrou atividade anti-coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave por meio de mais de 20 mecanismos diretos e indiretos [2,27,28] .

A ivermectina demonstrou efeitos protetores preliminares contra a infecção por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) em termos de redução do tempo de recuperação clínica e das taxas de progressão e mortalidade da doença [2,29,30] . No entanto, estudos mais robustos com amostras maiores ainda são recomendados para confirmar os possíveis efeitos benéficos da ivermectina na COVID-19.

Desde o início da pandemia de COVID-19, o uso de opções baratas baseadas em um sinal consistentemente benéfico de eficácia, um perfil de segurança bem estabelecido e custo-efetividade favorável, a ivermectina é uma intervenção altamente atraente para a medicina centrada no paciente praticada por médicos da linha de frente, com uso alinhado fortemente com os princípios bioéticos para a prática médica descritos no artigo 36 da Declaração de Helsinque [31] .

No entanto, apesar desse perfil favorável de risco/benefício e ausência de alternativas terapêuticas, a ivermectina ainda não foi aprovada para profilaxia e tratamento de COVID-19 por agências em todo o mundo, incluindo FDA (EUA), Agência Europeia de Medicamentos (EMA; Europa), e ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Agência Nacional de Vigilância Sanitária; Brasil).

A capacidade de prescrever ivermectina ou qualquer outro medicamento off-label para COVID-19 está há muito tempo a critério dos médicos da linha de frente, uma vez que todos os riscos, incertezas, benefícios potenciais e direitos dos pacientes são expostos e o consentimento informado foi obtido. Destaca-se que, no Brasil, isso segue a autonomia médica para determinar as melhores estratégias terapêuticas para os indivíduos, conforme o Código de Ética Médica da Ordem dos Médicos Brasileiros, o Conselho Federal de Medicina – Conselho Federal de Medicina (CFM), que determina as obrigações e direitos dos médicos no Brasil [32] .

Como as vacinas para COVID-19 não estavam disponíveis no Brasil até 2021, e devido à falta de alternativas profiláticas na ausência de vacinas, Itajaí, uma cidade no estado de Santa Catarina, iniciou um programa governamental para a COVID em toda a população -19 profilaxia. Os parâmetros de decisão com foco médico estabelecidos são baseados na distribuição de ivermectina para populações inteiras em diferentes países. Para garantir a segurança da população, um programa de computador bem controlado foi desenvolvido para compilar e manter todos os dados demográficos e clínicos relevantes (detalhados na seção Materiais e Métodos). O uso de ivermectina era opcional e baseado nas preferências dos pacientes, pois seus benefícios como agente preventivo não foram comprovados.

O objetivo deste estudo é avaliar o impacto em desfechos clínicos importantes quando a ivermectina é usada como profilaxia para COVID-19. O programa de profilaxia ocorreu além das estratégias não farmacológicas padrão de mascaramento e distanciamento social, como parte de um programa em toda a cidade realizado em ambientes ambulatoriais.

Materiais e Métodos

População do estudo

Este foi um estudo prospectivo e observacional. Embora o desenho do estudo, a aprovação do conselho de revisão institucional (IRB) e a análise de dados tenham ocorrido após a conclusão do programa de profilaxia voluntária, todos os dados foram coletados prospectivamente em tempo real com relatórios obrigatórios para o registro de todos os eventos conforme ocorreram durante o período governamental de COVID-19. 19 programa de prevenção com ivermectina, de julho de 2020 a dezembro de 2020, desenvolvido na cidade de Itajaí, no estado de Santa Catarina, Brasil. Os dados demográficos e clínicos foram relatados a partir de prontuários de pacientes acompanhados em ambulatório de grande porte (ambulatório provisório instalado no Centro de Convenções de Itajaí) e em vários ambulatórios secundários, como parte do Sistema Único de Saúde (SUS ]).

O objetivo foi determinar o número de pacientes acometidos por COVID-19 (taxa de positividade da reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa [RT-PCR] para SARS-CoV-2), risco de morte por COVID-19 (infectados ou não) ) e taxa de mortalidade por COVID-19 (risco de morte por COVID-19) daqueles que usaram e não usaram ivermectina profilaticamente para COVID-19. Esses dados foram estratificados por idade, sexo, presença de comorbidades e características demográficas correlacionadas.

A presente análise retrospectiva dos dados coletados prospectivamente foi aprovada pelo Conselho Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) sob o número 4.821.082 com o número de projeto CAAE: 47124221.2.0000.5485. Embora o desenho do estudo, a aprovação do IRB e a análise de dados tenham ocorrido após a conclusão do programa de profilaxia voluntária, todos os dados foram coletados prospectivamente em tempo real com relatórios obrigatórios para o registro de todos os eventos conforme ocorreram durante a prevenção governamental da COVID-19 em toda a cidade com ivermectina programa, de 7 de julho de 2020 a 2 de dezembro de 2020, desenvolvido na cidade de Itajaí, no estado de Santa Catarina, Brasil.

Procedimentos de estudo e coleta de dados

O uso profilático opcional e voluntário de ivermectina foi oferecido aos pacientes durante consultas médicas regulares entre 7 de julho de 2020 e 2 de dezembro de 2020, em 35 locais diferentes, incluindo 34 centros de saúde locais do SUS e um grande ambiente temporário de pacientes 24 horas por dia, 7 dias por semana. Os médicos que trabalhavam nesses locais eram livres para prescrever ivermectina profilaticamente. Indivíduos que não usaram ivermectina recusaram ou seus médicos da atenção primária optaram por não oferecer ivermectina.

Para evitar a subnotificação de dados, seguiu-se um rigoroso sequenciamento de procedimentos: (1) registro e registro dos dados do paciente, documentados pelos assistentes; (2) pesagem dos sujeitos (o peso do sujeito era essencial para calcular a dose apropriada de ivermectina); (3) breve avaliação médica de história pregressa, comorbidades, uso de medicamentos e contraindicações a medicamentos; e (4) prescrição médica com doses profiláticas de ivermectina (dentro das doses usuais recomendadas e seguras de ivermectina), de acordo com o julgamento médico e após o consentimento informado do indivíduo relacionado aos potenciais benefícios, riscos e efeitos colaterais. Todos os detalhes deste programa e campanha em toda a cidade foram previamente acordados entre a secretaria municipal do Sistema Único de Saúde (SUS), o prefeito da cidade e os promotores públicos locais.

Em relação às interações medicamentosas com ivermectina, o uso de varfarina foi contraindicação para profilaxia com ivermectina devido às interações medicamentosas. Indivíduos em uso crônico de glicocorticóides, inibidores de protease e antiepilépticos foram recomendados a agendar consultas médicas regulares a cada seis a oito semanas. Os sujeitos foram orientados a informar os médicos sobre o uso de ivermectina, caso fosse prescrito um ou mais dos seguintes medicamentos: varfarina, azitromicina, dexametasona, prednisona ou prednisolona (hidrocortisona ou cortisona não estão disponíveis comercialmente em farmácias regulares no Brasil).

Foram analisadas as seguintes variáveis: (1) idade, (2) sexo, (3) doenças prévias (infarto do miocárdio [IM] e acidente vascular cerebral), (4) comorbidades pré-existentes (diabetes tipo 2 [DM2], asma, doença pulmonar [DPOC], hipertensão, dislipidemia, doenças cardiovasculares [DCV], câncer [qualquer tipo] e outras doenças pulmonares) e (5) tabagismo. As variáveis ​​foram ajustadas como fatores de confusão e utilizadas como variáveis ​​para balanceamento e pareamento de grupos para pareamento por escore de propensão (PSM).

Foram excluídos da amostra os pacientes que apresentaram sinais ou diagnóstico de COVID-19 antes de 7 de julho de 2020. Outros critérios de exclusão foram contraindicações à ivermectina e indivíduos com idade inferior a 18 anos. A dose e frequência do tratamento com ivermectina foi de 0,2 mg/kg/dia; isto é, administrar um comprimido de 6 mg por cada 30 kg durante dois dias consecutivos de 15 em 15 dias.

Durante o estudo, os indivíduos que foram diagnosticados com COVID-19 passaram por uma consulta médica específica para avaliar as manifestações clínicas e a gravidade da COVID-19. Todos os indivíduos foram recomendados a não usar ivermectina, nitazoxanida, hidroxicloroquina, espironolactona ou qualquer outro medicamento considerado eficaz contra o COVID-19. A cidade não forneceu ou apoiou nenhum tratamento ambulatorial farmacológico específico para indivíduos infectados com COVID-19.

Eles foram questionados pela presença de sintomas comuns de COVID-19. Estes incluíram calafrios, febre alta, tosse, mialgia, fadiga, anosmia, ageusia, dor de garganta, dor de cabeça, congestão nasal, espirro, coriza, hemoptise, náusea, vômito, dor abdominal, diarreia, erupção cutânea, artralgia, dor torácica , dor ocular e conjuntivite e presença de sinais de alerta, incluindo falta de ar, sinais de hipóxia, sinais de anormalidades de coagulação e nível alterado de consciência. Pressão arterial sistólica e diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória, saturação de oxigênio e temperatura axilar foram medidas. Os mesmos sinais e sintomas e sinais vitais foram coletados em cada consulta médica seguinte durante o COVID-19. Os dados individuais foram compilados e revisados ​​pelos pesquisadores.

Foram revisados ​​os dados cadastrais de todos os prontuários de pacientes da cidade de Itajaí entre 7 de julho de 2020 e 2 de dezembro de 2020, incluindo aqueles que usaram ivermectina e não usaram ivermectina. Todos os indivíduos que testaram positivo para COVID-19 na cidade de Itajaí durante o estudo foram considerados para esta análise. Dos indivíduos infectados, foram considerados dois grupos: indivíduos que usaram ivermectina de forma profilática (grupo tratado) e indivíduos que não usaram ivermectina de forma profilática (grupo não tratado). Os dados omissos dos pacientes foram esclarecidos diretamente com os pacientes ou familiares, via telefone ou pessoalmente, pelos pesquisadores. Como este é um programa de toda a cidade, todos os dados registrados devem corresponder ao número exato de casos e mortes de COVID-19 da cidade. Este intervalo rigoroso evita diferenças em termos de períodos de exposição.

Devido à incerteza de reinfecção com COVID-19, indivíduos com histórico de COVID-19 anterior não participaram do programa, embora ainda pudessem usar ivermectina profilaticamente. A limitação de parâmetros do sistema governamental permitiu a gravação de um primeiro episódio de infecção por COVID-19 apenas. Indivíduos com menos de 18 anos e indivíduos com diagnóstico de COVID-19 antes de 7 de julho de 2020 foram excluídos de todos os conjuntos de dados e análises.

Do cadastro da população do município (223.128 habitantes), foram retirados os menores de 18 anos (61.583 sujeitos). Dos 161.545 indivíduos acima de 18 anos da cidade de Itajaí, foram retirados os 1.984 casos de COVID-19 ocorridos antes de 7 de julho de 2020 e permaneceram 159.561 indivíduos. Foram considerados maiores de 18 anos aqueles que nasceram antes de 30 de junho de 2002.

Um total de 147.223 indivíduos participaram do programa de profilaxia com ivermectina usado para COVID-19. Destes, 24.304 indivíduos tinham menos de 18 anos. Dos 122.919 usuários de ivermectina acima de 18 anos, 8.346 eram de outras cidades e 728 tinham COVID-19 antes de 7 de julho de 2020, embora tenham usado ivermectina posteriormente. No total, 113.845 sujeitos que participaram do programa permaneceram no conjunto de dados. Os 45.716 não participantes, restantes sujeitos entre os 159.561 sujeitos, foram considerados como não usuários de ivermectina.

Por fim, as taxas de hospitalização e mortalidade por COVID-19 em toda a cidade de Itajaí foram comparadas entre o período anterior ao programa (antes de 7 de julho de 2020) e durante o programa (entre 7 de julho de 2020 e 2 de dezembro de 2020) com o objetivo de avaliar se um programa de profilaxia com ivermectina para COVID-19 causaria um impacto positivo nos números gerais da cidade, apesar da adoção apenas parcial. As chances de morrer de COVID-19 na população geral, de acordo com o uso ou não de ivermectina (independentemente da infecção por COVID-19), foram calculadas apenas antes da correspondência. Por outro lado, a taxa de mortalidade entre aqueles que foram infectados pelo SARS-CoV-2 foi calculada para coortes pré e pós-correspondentes.

As taxas de hospitalização e mortalidade antes dos grupos de pareamento, a taxa de mortalidade nas subpopulações antes e depois do PSM e a lista de verificação Fortalecimento do Relatório de Estudos Observacionais em Epidemiologia (STROBE) são apresentadas no Apêndice.

Análise estatística

Os dados completos subjacentes à presente análise foram analisados ​​por dois estatísticos independentes, e as discrepâncias foram avaliadas por um terceiro especialista em estatística. Neste estudo ambulatorial daqueles que testaram positivo para SARS-CoV-2, a taxa de mortalidade foi avaliada de acordo com cada parâmetro que foi ajustado em relação a outras variáveis ​​(para análise de regressão multivariada) e usado para balancear e combinar grupos, incluindo intervalos de idade, sexo , história de tabagismo, uso profilático de ivermectina, DM2, asma, DPOC, doenças cardiovasculares e outras doenças pulmonares, hipertensão, câncer atual (qualquer tipo) e história de acidente vascular cerebral e/ou IAM.

Antes do pareamento, foi empregado um modelo linear misto generalizado, assumindo a distribuição binomial para os resíduos e incluindo os efeitos classificatórios fixos de cada um desses parâmetros. Os intervalos de idade foram ajustados para a avaliação do uso profilático de ivermectina como preditor independente de morte por COVID-19. Probabilidades ajustadas de Poisson não ajustadas e multivariadas de sobreviver ao COVID-19 (valor p), de acordo com cada parâmetro, foram fornecidas.

A PSM foi realizada para risco de mortalidade entre usuários de ivermectina e não usuários de ivermectina. A taxa de infecção por COVID-19 e o risco de morrer também foram calculados para as variáveis. Após o PSM, um segundo ajuste (“duplo ajuste”) com regressão linear multivariada foi realizado para as variáveis ​​residuais [33,34] .

Não havia dados ausentes, pois o projeto do sistema de registro exigia que todas as variáveis ​​de dados fossem preenchidas para serem formalmente incluídas no registro. Apenas dados inseridos erroneamente (ilógicos) foram encontrados. Nesses casos, uma revisão de prontuários médicos foi realizada para obter dados precisos. O programa utilizado para a análise foi o Statistical Analysis Software (SAS/STAT) (SAS Institute Inc., Cary, NC). Por motivos de transparência, dois conjuntos de dados dos 7.345 casos de COVID-19 e dos 113.845 participantes considerados para a presente análise serão divulgados na publicação revisada por pares.

Resultados

Uma descrição detalhada dos dados considerados para a presente análise está ilustrada na Figura 1 . Dos 220.517 cidadãos de Itajaí sem COVID-19 até 7 de julho de 2020, 159.561 eram maiores de 18 anos. Dos 159.561 cidadãos acima de 18 anos sem COVID-19 até 7 de julho de 2020, 113.845 (71,3% da população acima de 18 anos) receberam ivermectina antes de serem infectados pelo COVID-19. Um total de 45.716 cidadãos (28,7%) não recebeu ou não quis receber ivermectina durante o programa, inclusive como profilático ou como tratamento após ter COVID-19.

Dados subjacentes para o estudo sobre a profilaxia da ivermectina usada para o COVID-19.
Figura 1: Dados subjacentes para o estudo sobre a profilaxia com ivermectina usada para COVID-19.

Dos 113.845 indivíduos profilaxiados da cidade de Itajaí, 4.197 tiveram RT-PCR SARS-CoV-2 positivo (taxa de infecção de 3,7%), enquanto 3.034 dos 37.027 indivíduos não tratados tiveram RT-PCR SARS-CoV-2 positivo (6,6% taxa de infecção), uma redução de 44% na taxa de infecção por COVID-19 (razão de risco [RR], 0,56; intervalo de confiança de 95% (IC 95%), 0,53-0,58; p <0,0001). Um acréscimo de 114 indivíduos que usaram ivermectina e foram infectados eram originários de outras cidades, mas foram cadastrados no programa, num total de 4.311 casos positivos entre os usuários de ivermectina. Para a presente análise, foram considerados os 4.311 casos positivos entre os que usaram ivermectina e 3.034 casos entre os que não usaram ivermectina. Após o PSM, duas coortes de 3.034 sujeitos foram criadas.

As características basais dos 7.345 indivíduos incluídos antes do PSM e as características basais dos 6.068 indivíduos nos grupos pareados são mostradas na Tabela 1 . Antes do PSM, os usuários de ivermectina apresentavam maior percentual de indivíduos acima de 50 anos (p < 0,0001), maior prevalência de DM2 (p = 0,0004), hipertensão (p < 0,0001) e DCV (p = 0,03) e maior percentual de caucasianos (p = 0,004), do que os não usuários. Após PSM, todos os parâmetros basais foram semelhantes entre os grupos. A Figura 2 resume os principais achados deste estudo.

Ver documento em Anexo: Tabela 1

Resumo-dos-achados.
Figura 2: Resumo dos achados.

Taxas de hospitalização e mortalidade em usuários e não usuários de ivermectina em análise pareada por escore de propensão

Conforme descrito na Tabela 2 , após o emprego do PSM, dos 6.068 indivíduos (3.034 em cada grupo), houve 44 internações entre usuários de ivermectina (taxa de internação de 1,6%) e 99 internações (taxa de internação de 3,3%) entre não usuários de ivermectina, um Redução de 56% na taxa de hospitalização (RR, 0,44; IC 95%, 0,31-0,63). Quando o ajuste para variáveis ​​foi empregado, a redução na taxa de hospitalização foi de 67% (RR, 0,33; IC 95%, 023-0,66; p < 0,0001).

Ver documento em Anexo: Tabela 2

Houve 25 mortes entre usuários de ivermectina (taxa de mortalidade de 0,8%) e 79 mortes entre não usuários de ivermectina (taxa de mortalidade de 2,6%), uma redução de 68% na taxa de mortalidade (RR, 0,32; IC 95%, 0,20-0,49). Quando o PSM foi ajustado, a redução na taxa de mortalidade foi de 70% (RR, 0,30; IC 95%, 0,19-0,46; p < 0,0001).

Determinantes da mortalidade por COVID-19 por meio de análise combinada de escore de propensão

Tabela 3 descreve os fatores de risco resultantes para a morte por COVID-19 entre a população geral por meio da análise PSM. Os fatores de risco para mortalidade na COVID-19 incluíram envelhecimento (p < 0,0001), sexo masculino (p = 0,015), DM2 (p < 0,0001), hipertensão (p < 0,0001), asma (p = 0,011), DPOC (p < 0,0001) ), outras doenças pulmonares (p = 0,048), história de IM (p = 0,034) e história de acidente vascular cerebral (p < 0,0001). Para detectar fatores de risco independentes, o ajuste pós-PSM para as variáveis ​​mostrou que a ivermectina (p < 0,0001; redução de 70% no risco de mortalidade) e o sexo feminino (p = 0,022; redução de 38% no risco de mortalidade) foram protetores, enquanto o DM2 (p = 0,041; aumento de 79% no risco de mortalidade), hipertensão (p = 0,008; aumento de 98% no risco de mortalidade) e, marginalmente, outras doenças pulmonares (p = 0,061; aumento de 468% no risco de mortalidade) e história de acidente vascular cerebral (p = 0,054;

Ver documento em Anexo: Tabela 3

Em uma comparação das taxas de hospitalização por COVID-19 em toda a cidade antes e durante o programa, a mortalidade por COVID-19 diminuiu de 6,8% antes do programa com uso profilático de ivermectina, para 1,8% após seu início (RR, 0,27; IC 95%, 0,21 -0,33; p < 0,0001), e na taxa de mortalidade por COVID-19, de 3,4% a 1,4% (RR, 0,41; IC 95%, 0,31-0,55; p < 0,0001) (Tabela  4 ).

Ver documento em Anexo: Tabela 4

Discussão

Este programa prospectivo de profilaxia com ivermectina COVID-19 em toda a cidade resultou em reduções significativas nas infecções, hospitalizações e mortes por COVID-19. Os não usuários de ivermectina foram duas vezes mais propensos a morrer de COVID-19 do que os usuários de ivermectina na análise geral da população. Como os grupos foram comparados para a exposição durante o mesmo período, de forma paralela, as mudanças nas taxas de transmissão afetariam igualmente usuários e não usuários de ivermectina.

A cidade de Itajaí, no estado de Santa Catarina, Brasil, iniciou um programa municipal de profilaxia com ivermectina em julho de 2020 como parte de várias iniciativas para reduzir a carga de COVID-19. O uso da ivermectina baseou-se na literatura existente na época e na virtual ausência de riscos. O funcionamento do Sistema Único de Saúde (SUS) como suporte integral à saúde de toda a população permitiu que o município estabelecesse um programa populacional não restrito. Esse programa incluiu uma estrutura de apoio composta por um grande ambulatório localizado no Centro de Convenções de Itajaí. Este ambulatório tornou-se o principal local de atendimento aos pacientes com COVID-19, apoiado por várias instalações públicas onde os médicos de clínica geral atendiam regularmente os pacientes.

O uso de ivermectina era opcional, a menos que contraindicado e administrado a critério médico. Um programa estruturado de base médica com consulta médica e avaliação de características demográficas básicas e comorbidades ofereceu ivermectina como profilaxia opcional para aqueles que concordaram em participar desse programa de tratamento preventivo. O estado de saúde foi avaliado e os dados foram inseridos prospectivamente durante todo o período do programa, em sistema totalmente digitalizado disponibilizado pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Como o sistema existia antes da pandemia, uma parcela significativa da população já estava cadastrada com suas informações de saúde, incluindo doenças passadas e atuais, uso de medicamentos e outras características. As adaptações feitas ao SUS para o preparo para a pandemia,

Um importante viés conservador estava presente. Os principais fatores de risco para COVID-19 grave e mortalidade por COVID-19, incluindo envelhecimento, diabetes e hipertensão, estavam mais presentes entre os usuários de ivermectina, o que pode ter subestimado os benefícios da ivermectina, pois demonstrou ser particularmente eficaz nos indivíduos acima 49 anos em termos de redução do risco absoluto, que corresponde ao grupo de maior risco para COVID-19. Isso permite o entendimento de que o uso profilático de ivermectina pode ser particularmente impactante em idosos. Além disso, a ivermectina pareceu reduzir o risco excessivo de hipertensão, DM2 e outras doenças.

De acordo com a literatura, indivíduos com maior idade, diabetes e sexo masculino tiveram menor chance de sobrevivência (p < 0,05 para todos), e apenas o envelhecimento permaneceu como fator de risco independente após o PSM (p < 0,0001). No entanto, o uso profilático de ivermectina parece mitigar o risco adicional de morte por COVID-19 devido a DM2, hipertensão e doenças cardiovasculares.

A narrativa de que o uso de terapias preventivas e de tratamento precoce fará com que as pessoas relaxem sua cautela de permanecer social e fisicamente distanciadas para permitir mais infecções relacionadas ao COVID-19 não é apoiada aqui. Os dados deste estudo demonstram que o uso de ivermectina preventiva reduz significativamente a taxa de infecção e que os benefícios superam o aumento do risco especulado de mudanças nos comportamentos sociais. Assim, podemos especular que o uso profilático de ivermectina poderia desempenhar um papel importante na redução da carga pandêmica.

Mesmo após ajustes para mensurar as variáveis ​​mais relevantes que poderiam influenciar os desfechos relacionados à COVID-19, incluindo idade, sexo, comorbidades e hábitos, visando evitar a superestimação dos efeitos da ivermectina e assemelhar-se a um ensaio clínico randomizado, a ivermectina profilática mostrou-se eficaz ser protetor para a população geral, com redução de 68% na taxa de mortalidade e p < 0,0001 após emprego de PSM.

A proteção fornecida pela ivermectina quando usada profilaticamente para COVID-19 pode ter refletido na redução das taxas de hospitalização e mortalidade por COVID-19 observadas em nível populacional. Em comparação com antes do início do programa, as taxas de hospitalização e mortalidade por COVID-19 foram reduzidas em 73% e 59%, respectivamente (p < 0,0001 para ambos). Essas reduções foram obtidas quando considerados a população geral e o número de casos de COVID-19, internações e óbitos na cidade de Itajaí, independentemente do percentual de pacientes em uso profilático de ivermectina. Não houve alterações nas variantes, infectividade e patogenicidade do SARS-CoV-2 antes e durante o programa.

Quando comparado com todas as outras grandes cidades do estado de Santa Catarina, as diferenças na taxa de mortalidade por COVID-19 antes de 7 de julho de 2020 e entre 7 de julho de 2020 e 21 de dezembro de 2020, Itajaí foi classificada como número um  [35] . Esses resultados indicam que a prescrição médica opcional e a ivermectina coberta em toda a cidade podem ter um impacto positivo no sistema de saúde. No entanto, os presentes resultados não fornecem suporte suficiente para a hipótese de que a ivermectina possa ser uma alternativa às vacinas COVID-19.

Devido ao grande número de participantes, este programa em toda a cidade não conseguiu supervisionar se os usuários de ivermectina estavam usando ivermectina regularmente, embora o número acumulado de comprimidos de ivermectina fosse estritamente controlado. Isso ocorreu por ser um potencial viés conservador, uma vez que os efeitos da ivermectina na profilaxia podem ser subestimados devido à adesão à frequência recomendada de uso de ivermectina.

Embora a ivermectina seja uma droga multialvo [36] , seus benefícios máximos ocorrem quando está presente em uma concentração mínima em uma ampla variedade de locais para inibir múltiplas vias metabólicas e inflamatórias. No entanto, embora a dose de ivermectina empregada no programa tenha sido menor do que o mínimo para atingir a concentração necessária para atuar nesses múltiplos sítios, a redução das taxas de infecção, mortalidade e óbito no grupo infectado que utilizou ivermectina de forma profilática foi surpreendentemente menor. A ivermectina a longo prazo ou acumulada também pode desempenhar um papel crítico em sua proteção a longo prazo contra o COVID-19.

Limitações

Sendo um estudo observacional prospectivo que permitiu que os sujeitos se auto-selecionem entre tratamento versus não tratamento em vez de confiar na randomização, fatores de confusão importantes podem estar presentes diferencialmente, o que poderia explicar as diferenças observadas. Dado que os benefícios medidos ocorreram apesar dos fatores de risco negativos estarem mais presentes no grupo de tratamento, isso sugere que os benefícios são provavelmente precisos e imparciais. Além disso, estudos baseados em técnicas de PSM demonstraram concordar consistentemente com aqueles que empregam randomização [37,38], novamente apoiando a probabilidade de que os benefícios medidos sejam precisos. O tipo predominante de SARS-CoV-2 na cidade era desconhecido devido à falta de vigilância de genotipagem durante o período do programa. Não está claro se a profilaxia proposta neste programa seria tão eficaz em outras variantes do SARS-CoV-2. Além disso, não houve controle estrito sobre se os indivíduos infectados usaram algum medicamento específico em caso de infecção por COVID-19, e isso permite a possibilidade de que as diferenças possam ser explicadas por diferenças no uso de ivermectina ou outros medicamentos como tratamento.

Discussão final

Nesse programa de profilaxia com ivermectina em toda a cidade, uma grande diminuição estatisticamente significativa na taxa de mortalidade foi observada após o início do programa entre toda a população de moradores da cidade. Ao comparar indivíduos que usavam ivermectina regularmente, os não usuários tinham duas vezes mais chances de morrer de COVID-19, enquanto os usuários de ivermectina tinham 7% menos chances de serem infectados com SARS-CoV-2 (p = 0,003).

Embora este estudo não seja um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, os dados foram coletados prospectivamente e resultaram em uma amostra massiva do estudo que permitiu o ajuste para vários fatores de confusão, fortalecendo os achados do presente estudo.

Devido ao perfil de segurança bem estabelecido e de longo prazo da ivermectina, com efeitos adversos raros, ausência de opções terapêuticas comprovadas para prevenir a morte causada por COVID-19 e falta de eficácia das vacinas em análises de mortalidade por todas as causas da vida real até o momento, recomendamos que a ivermectina seja considerada uma estratégia preventiva, principalmente para aqueles com maior risco de complicações por COVID-19 ou com maior risco de contrair a doença, não como substituto das vacinas COVID-19, mas como ferramenta adicional, principalmente durante períodos de altas taxas de transmissão.

Conclusões

Em um programa de ivermectina em toda a cidade com uso profilático e opcional de ivermectina para COVID-19, a ivermectina foi associada a taxas de infecção, hospitalização e mortalidade significativamente reduzidas por COVID-19.


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Apêndices

Índice

Lista de verificação STROBE ………………………………………………………………………………

Análise inigualável de pacientes infectados………………………………………………………

Determinantes da mortalidade por COVID-19 antes da correspondência……………………………………

Usuários de ivermectina versus não usuários de ivermectina em subpopulações………………….……………

Análise incomparável……………………………………………………………………………

Análise de correspondência de pontuação de propensão……………………………………………………………

Modificação do protocolo para o cálculo das taxas de infecção…………………………….

Lista de verificação STROBE

A Tabela 5 descreve a lista de verificação STROBE (Fortalecimento do Relatório de Estudos Observacionais em Epidemiologia) deste estudo.

Ver documento em Anexo: Tabela 5

Análise inigualável de pacientes infectados

A Tabela 6 compara as taxas de hospitalização e mortalidade de pacientes infectados por COVID-19 entre usuários e não usuários de ivermectina. Dos 7.345 indivíduos com COVID-19, houve 185 internações (taxa de internação de 2,52%) entre os não usuários. Dos 4.311 usuários de ivermectina, houve 86 internações (taxa de internação de 2,0%), enquanto entre os 3.034 não usuários de ivermectina, houve 99 internações (taxa de internação de 3,3%), com redução na taxa de internação por COVID-19 de 39 % (RR, 0,61; IC 95%, 0,46-0,81; p = 0,0007). Após ajuste para as variáveis, a redução na taxa de hospitalização foi de 59% (RR < 0,41; IC 95%, 0,31-0,55; p < 0,0001).

Ver documento em Anexo: Tabela 6

Entre os 7.345 indivíduos de ambos os grupos com COVID-19, houve 141 mortes (taxa de mortalidade de 1,9%). Entre os 4.311 usuários de ivermectina, houve 62 óbitos (1,4% de mortalidade), enquanto entre os 3.034 indivíduos que não usaram ivermectina profilaticamente, houve 79 óbitos (2,6% de mortalidade), com redução na mortalidade de 45% ( RR, 0,55; IC 95%, 0,40-0,77; p = 0,0004). Quando ajustado para variáveis ​​residuais, a redução na taxa de mortalidade por COVID-19 foi de 57% (RR, 0,43; IC 95%, 0,32-0,59; p <0,0001).

Determinantes da mortalidade por COVID-19 antes da correspondência

A Tabela 7 descreve os fatores de risco associados ao óbito na população geral antes da PSM. Em análise incomparável, os fatores de risco não ajustados para COVID-19 entre todos os participantes incluíram não usuários de ivermectina (p = 0,0004), idade (p < 0,0001), sexo (p = 0,014), DM2 (p < 0,0001), hipertensão (p < 0,0001). 0,0001), asma (p = 0,041), DPOC (p < 0,0001), câncer (geral) (p = 0,004), DCV (p < 0,0001), doenças pulmonares que não asma e DPOC (p = 0,003) e história de acidente vascular cerebral (p < 0,0001). Após ajuste para as variáveis, não usuários de ivermectina (p < 0,0001), idade (p < 0,0001), sexo (p = 0,002), raça (p = 0,052), DM2 (p = 0,008) e outras doenças pulmonares além de asma e DPOC (p = 0,024) demonstraram ser fatores de risco.

Ver documento em Anexo: Tabela 7

Usuários de ivermectina versus não usuários de ivermectina em subpopulações

As Tabelas 8 , 9 mostram as diferenças na taxa de mortalidade em diferentes subpopulações de usuários de ivermectina e não usuários de ivermectina, e comparam as taxas de mortalidade em cada subpopulação entre usuários e não usuários de ivermectina, antes e após o pareamento, respectivamente.

Ver documento em Anexo: Tabela 8

Ver documento em Anexo: Tabela 9

Análise sem correspondência

Antes do pareamento (Tabela 8 ), os valores não ajustados mostraram que os fatores de risco para usuários e não usuários de ivermectina eram envelhecimento (p < 0,0001 para ambos), DM2 (p < 0,0001 para ambos), hipertensão (p < 0,0001 para ambos), DCV (p = 0,003 ep = 0,012, respectivamente), DPOC (p < 0,0001 ep = 0,042, respectivamente), outras doenças pulmonares (p = 0,041 ep = 0,009, respectivamente) e história de acidente vascular cerebral (p = 0,0001 ep < 0,0001, respectivamente). Sexo masculino e câncer foram fatores de risco para usuários de ivermectina (p = 0,044 ep = 0,22, respectivamente). História de IAM foi fator de risco para não usuários de ivermectina (p = 0,009).

Após o ajuste para as variáveis, os fatores de risco independentes restantes incluem envelhecimento tanto para usuários de ivermectina (p < 0,0001) quanto para não usuários (p < 0,0001), sexo masculino para não usuários (p = 0,012) e DM2 para não usuários de ivermectina ( p = 0,024).

As taxas de mortalidade entre os usuários de ivermectina foram estatisticamente menores do que os não usuários entre os seguintes grupos: entre 31 e 49 anos (RR, 0,15; IC 95%, 0,03-0,68; p = 0,014), acima de 50 anos (RR, 0,41; IC 95%, 0,30-0,57; p < 0,0001), sexo masculino (RR, 0,60; IC 95%, 0,39-0,94; p = 0,024), sexo feminino (RR, 0,50; IC 95%, 0,30-0,82; p = 0,006), caucasianos (RR, 0,52; IC 95%, 0,36-0,76; p = 0,0007), indivíduos com DM2 (RR, 0,29; IC 95%, 0,14-0,58; p = 0,0006), com hipertensão (RR, 0,33; IC 95%, 0,19-0,57; p = 0,0001), e indivíduos sem hipertensão, DM2, DPOC, asma, outras doenças pulmonares, DCV, história de IM, história de acidente vascular cerebral e não fumantes (RR, 0,54-0,61; 95 % CI, 0,19-0,91; p = 0,0003 a 0,017).

A redução relativa da taxa de risco de mortalidade com o uso de ivermectina foi mais substancial naqueles com principais comorbidades comuns, incluindo DM2 (redução de 71% entre indivíduos com DM2 versus redução de 42% entre indivíduos sem DM2), hipertensão (redução de 67% na morte por COVID-19 entre indivíduos com hipertensão versus redução de 39% entre indivíduos sem hipertensão), asma (redução de 70% na taxa de mortalidade por COVID-19 entre indivíduos com asma versus 45% entre indivíduos sem asma) e história de IAM (redução de 86% no Taxa de mortalidade por COVID-19 entre indivíduos com histórico de MI versus 44% entre indivíduos sem histórico de MI). A redução do risco de morte foi maior em mulheres (50%) do que em homens (40%), em caucasianos (48%) do que em mestiços (37%) e negros (31%). e entre 30 e 50 anos (85%) do que acima de 50 anos (59%). No entanto, a redução do risco absoluto foi maior entre aqueles acima de 50 anos (6,6 pontos percentuais [pp]) do que aqueles entre 30 e 50 anos (0,5 pp) e abaixo de 30 anos (0,1 pp).

Análise de correspondência de pontuação de propensão

A Tabela 9 descreve as taxas de mortalidade pareadas por escore de propensão em subpopulações de usuários e não usuários de ivermectina e, em seguida, compara usuários e não usuários de ivermectina para cada característica. A Figura 3 ilustra as taxas de mortalidade por COVID-19 em subpopulações após a correspondência. As taxas de mortalidade pós-pareamento, as razões de risco e os valores de p entre os não usuários de ivermectina permaneceram os mesmos de antes do emparelhamento. Entre os usuários de ivermectina, os valores foram: envelhecimento (p < 0,0001), sexo masculino (p = 0,017), DM2 (p = 0,0002), hipertensão (p < 0,0001), DCV (p = 0,0001), asma (p = 0,026), DPOC (p = 0,0001) e história de acidente vascular cerebral (p < 0,0001). Não houve óbitos em usuários de ivermectina com outras doenças pulmonares, câncer e história de IAM.

Propensity-score-matched-COVID-19-mortality-rates-in-subpopulations.
Figura 3: Taxas de mortalidade por COVID-19 correspondentes ao escore de propensão em subpopulações.

Após PSM, a razão entre as taxas de mortalidade de usuários de ivermectina e não usuários de ivermectina mostrou redução estatística na taxa de mortalidade com uso de ivermectina em indivíduos acima de 30 anos (30-50 anos; RR, 0,20; IC 95%, 0,04-0,91; p = 0,037; >50 anos; RR, 0,33; IC 95%, 0,21-0,53; p < 0,0001), em ambos os sexos (sexo masculino; RR, 0,41; IC 95%, 0,24-0,71; p = 0,001; feminino sexo; RR, 0,29; IC 95%, 0,18-0,46; p < 0,0001), caucasianos (RR, 0,28; IC 95%, 0,16-0,46; p < 0,0001), indivíduos com DM2 (RR, 0,21; IC 95%, 0,07-0,59; p = 0,003), com hipertensão (RR, 0,28; IC 95%, 0,13-0,61; p = 0,001), e indivíduos sem hipertensão, DM2, DPOC, asma, outras doenças pulmonares, DCV, história de IM, história de acidente vascular cerebral e não fumantes (RR, 0,30-0,32; IC 95%, 0,19-0,58; p < 0,0001 para todos, exceto para nenhum diabetes, p = 0,098).

Após o pareamento, as reduções relativas no risco de mortalidade com o uso de ivermectina foram ligeiramente maiores em indivíduos com DM2 (redução de 79% e 67% entre indivíduos com DM2 e sem DM2, respectivamente) e hipertensão (redução de 72% e 67% no COVID-19 mortalidade em indivíduos com e sem hipertensão, respectivamente), mas não com outras comorbidades. A redução do risco absoluto foi maior entre aqueles acima de 50 anos, de 75 indivíduos salvos para cada 1.000 indivíduos infectados com COVID-19 (7,5 pp) do que aqueles entre 30 e 50 anos (0,5 pp; cinco indivíduos salvos para cada 1.000 infectados com COVID-19). 19 casos) e abaixo de 30 anos (0,1 pp; um indivíduo salvo para cada 1.000 casos de COVID-19).

Modificação do protocolo para o cálculo das taxas de infecção

Anteriormente, tínhamos considerado a população total de Itajaí como fonte para o cálculo de não usuários de ivermectina, o que elevava falsamente o número de não usuários e, consequentemente, reduzia falsamente a taxa de infecção entre os não usuários de ivermectina. Também foram excluídos os menores de 18 anos e participantes de outras cidades, pois seus desfechos não seriam contabilizados nas estatísticas do município de Itajaí. A Figura 4 resume as modificações.

Modificações-na-redução-na-taxa-de-infecção-relatada-com-ivermectina-profilaxia-para-COVID-19.
Figura 4: Modificações na redução relatada na taxa de infecção com profilaxia com ivermectina para COVID-19.

Fonte: https://www.cureus.com/articles/82162-ivermectin-prophylaxis-used-for-covid-19-a-citywide-prospective-observational-study-of-223128-subjects-using-propensity-score-matching


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